線維化モデルの「種差・系統差」完全ガイド：マウスvsラット、C57BL/6 vs BALB/c

1. なぜ同じ薬剤でも「効き方」が違うのか？

「ブレオマイシンを投与したのに肺が線維化しない」「CCl4を打っても肝硬変まで進まない」。前臨床試験（In Vivo）を始めたばかりの研究者が直面するこうしたトラブルの多くは、手技や試薬の問題ではなく、使用している動物の「種（Species）」や「系統（Strain）」の選択ミスに起因しています。

線維化は単なる物理的な損傷ではなく、高度に制御された「免疫応答と修復プロセスの結果」です。そのため、ベースラインの免疫バランスや遺伝的背景が異なる動物を用いると、表現型（Phenotype）は劇的に変化します。

本記事では、線維化モデルにおいてなぜ「C57BL/6マウス」が好まれるのか、そして実験目的に合わせた最適な種・系統の選び方を解説します。

2. 種差：マウス (Mouse) vs ラット (Rat)

マウスとラットの選択は、単なる「サイズとコスト」以上の意味を持ちます。

マウス（Mouse: Mus musculus）

利点: 遺伝子改変技術（ノックアウト/ノックイン）が豊富で、特定分子の機能解析に向いています。また、抗体やELISAキットなどの試薬類も圧倒的に豊富です。
特徴: 免疫応答の偏向が系統によって明確に分かれているため、特定の病態（Th1優位など）に依存したモデルを再現しやすい特徴があります。
主なモデル: ブレオマイシン(BLM)肺線維症、NASH/MASH（食餌性・STAM）、UUO (片側尿管結紮)など。

ラット（Rat: Rattus norvegicus）

利点: 体組織量が大きいため、1匹から得られる血液や組織量が多く、PK/PD（薬物動態/薬力学）解析や安全性試験に適しています。また、一部の代謝や心血管系の生理学はマウスよりもヒトに近似しています。
特徴: 腎臓モデルにおいて特有の感度を持ちます。
主なモデル: アデニン誘発CKDモデル（マウスに比べて安定して腎不全・線維化を発症しやすく、ヒトCKDに似た病態を示すためラットが好まれることが多いです）、心不全に伴う心筋線維化モデル、CCl4肝線維症などで頻出します。

3. マウスの系統差：C57BL/6 が「線維化の王様」と呼ばれる理由

マウスを用いる場合、系統の選択が成否を分けます。最も重要なファクターは、各系統が持つ**「Th1（細胞性免疫） vs Th2（液性免疫）」のバランス**です。

C57BL/6 (B6) マウス：線維化モデルの第一選択

免疫的特徴: Th1応答が優位（Pro-inflammatory）。IFN-γなどの炎症性サイトカインを産生しやすく、組織損傷に対して強力な炎症応答を引き起こします。
線維化への感受性: 極めて高い（Susceptible）。炎症が強く起こるため、その修復プロセスとしての線維化（コラーゲン沈着）も重度になりやすいのが特徴です。
適用モデル: ブレオマイシン肺線維症（最も典型的な進行を示す）、食事誘発性MASH（脂肪肝になりやすい）、UUOなど。線維化モデルの約8割がB6背景で行われます。

BALB/c マウス：アレルギーに強く線維化に弱い？

免疫的特徴: Th2応答が優位。IL-4やIL-13を産生しやすく、アレルギーや寄生虫感染モデル（喘息モデルなど）に多用されます。
線維化への感受性: 相対的に低い（Resistant / Less susceptible）。例えばブレオマイシンを投与しても、B6マウスほどの重篤な線維化には至らず、自然回復（Resolution）が早いことが知られています。
注意点: Th2サイトカイン（IL-13など）は線維化促進（Pro-fibrotic）に働くはずですが、BLMモデルにおいては、初期の激しい急性炎症（Th1/M1マクロファージ優位）が線維化の強力なトリガーとなるため、Th1優位のB6の方が線維化が重症化するというパラドックス的な現象が見られます。

その他の系統

C3H/HeJ: TLR4に変異があるためLPSに不応答。エンドトキシン絡みの肝線維化や自然免疫の寄与を調べる際に使用されます。
DBA/2: NASHモデルにおいて、B6とは異なる脂質代謝プロファイルを示し、よりヒトに近い肝病態を示す場合があるとして近年注目されています。

4. モデル別の「種差・系統差」具体例

【肺】ブレオマイシン誘発肺線維症モデル

B6マウス: 投与後14〜21日でピークに達する重度かつ広範な線維症を発症。標準モデル。
BALB/cマウス: 線維化は局所的で軽度にとどまり、早期に修復傾向を示す。
結論: 抗線維化薬の薬効（コラーゲン減少）を評価するには、C57BL/6が必須です。

【肝】四塩化炭素（CCl4）誘発肝線維症モデル

B6マウス vs BALB/cマウス: CCl4に対する肝毒性の感受性はBALB/cの方が高い（壊死が激しい）ことが報告されていますが、長期投与による粗大な架橋形成（Bridging fibrosis）はB6でも十分に評価可能であり、遺伝子改変マウスとの比較の都合上、B6が多用されます。
ラット (Wistar / Sprague-Dawley): マウスよりも肝臓が大きく、反復投与による「微小結節性肝硬変（Micronodular cirrhosis）」の形成が安定しているため、門脈圧亢進症の研究や血態動態を同時に測る場合はラットが優れます。

【腎】アデニン誘発CKD（慢性腎臓病）モデル

ラット (Wistar / SD): 餌にアデニンを混ぜる、あるいは経口投与することで、腎臓への2,8-DHA結晶沈着、尿細管間質性線維化、二次性副甲状腺機能亢進症を安定して発症します。
マウス (B6等): マウスはアデニンに対する嫌悪感が強く、経口摂取量が著しく落ちて餓死するリスクがあるため、モデル作製の難易度がラットより高い（特定の特殊飼料や胃内投与が必要）という特徴があります。

5. CROからのアドバイス：正しい選択が試験成功の鍵

動物モデルの選定は、実験の「土台」です。論文で「マウス」と一括りに書かれているからといって、手元にある余った系統のマウスを使ってしまうと、数ヶ月の労力と高価な試験薬が無駄になる可能性があります。

私たち前臨床CROは、以下の基準でクライアントに最適な種・系統を提案しています。

評価したいMoA（作用機序）は何か: 免疫・炎症の抑制か？直接的なコラーゲン阻害か？
必要なサンプリング量は？: PK/PD解析等で多量の血液が必要であればラットを選択。
モデルの自然歴（Natural History）: その系統は、試験期間中に自然回復してしまわないか？

線維化の定量（シリウスレッド染色やヒドロキシプロリン定量）を明確なポジティブコントロールと比較しながら行うためには、感度が高く、結果のパラツキが少ないモデル設定が不可欠です。

動物モデルの選定から薬効評価まで、疑問点があればお気軽に専門家チームにご相談ください。

👉 非臨床試験・モデル選定のお問い合わせはこちら

参考文献

Walkin L, et al. The role of mouse strain differences in the susceptibility to fibrosis: a review. Fibrogenesis Tissue Repair. 2013;6(1):18.
Peng R, et al. Bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice: a nuanced look at strain differences. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2013;305(9):L585-L596.
Tsuchida T, et al. Distinctive features of adenine-induced tubulointerstitial nephritis in mice and rats. Nephrology. 2020.