【徹底解説】NASHからMASHへ：臨床相関性（Clinical Relevance）で選ぶ非臨床モデル戦略
「期間短縮」から「臨床相関性」へ。MASH創薬におけるモデル動物選定の新基準（GAN Diet, CDA-HFD, STAM™）を、薬効メカニズム（MoA）の観点から徹底比較します。
近年、脂肪肝疾患の呼称が**NASH（非アルコール性脂肪肝炎）からMASH（代謝機能障害関連脂肪肝炎）**へと変更されました。このパラダイムシフトは単なる名称変更にとどまらず、創薬ターゲットと評価系の再定義を我々に迫っています。
「前臨床試験では素晴らしいデータが出たのに、臨床試験（特にPhase 2b/3）で有意差が出ない」。
いわゆる "Lost in Translation" の壁を乗り越えるために、今、非臨床試験に求められているのは「期間短縮（スピード）」だけではありません。ヒト病態との**「臨床相関性（Clinical Relevance）」と「外挿性（External Validity）」**です。
本記事では、MASH創薬におけるモデル動物選定の「新基準」を解説します。
1. なぜ動物実験の結果は臨床で再現されないのか？
多くのMASH治療薬候補が臨床試験でドロップアウトする最大の要因の一つは、モデル動物の「外挿性」の欠如にあります。
従来のスクリーニングでは、「短期間で肝臓が硬くなる（線維化する）」モデルが重宝されてきました。しかし、コリン欠乏などで無理やり炎症を惹起した肝臓は、ヒトのMASH患者が抱える「過栄養・肥満・インスリン抵抗性」という代謝背景とは乖離していることが多々あります。
MASH（Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease）という定義が示す通り、「代謝異常（Metabolic dysfunction）」を伴わないモデルでの薬効評価は、臨床予測性を著しく低下させるリスクがあります。
2. 重要概念：臨床相関性を測る「3つの軸」
モデルを選定する際は、単に病理スコア（NAS）を見るのではなく、以下の3軸で評価する必要があります。
- Construct Validity（構成概念妥当性）: ヒトと同じ原因（過食、運動不足、遺伝的素因）で発症しているか？
- Face Validity（表面妥当性）: MASHの4徴候（脂肪化、炎症、風船様変性、線維化）を再現しているか？
- Metabolic Isomorphism（代謝的同型性）: インスリン抵抗性、脂質プロファイル、遺伝子発現パターンがヒトと類似しているか？
3. 臨床的価値に基づくモデル評価ガイド
薬剤の作用機序（MoA）によって、選ぶべき「ベストなモデル」は異なります。ここでは代表的な3つのモデルを、臨床的視点から再評価します。
① GAN Diet (AMLN diet)
〜代謝的同型性のゴールドスタンダード〜
- 概要: 高脂肪・高果糖・高コレステロール食（Gubra Amylin NASH diet）を給餌するモデル。
- 特徴: 「西洋食」に近い食事と生活習慣ストレスにより、肥満、インスリン抵抗性、そしてMASH病理像（線維化含む）を自然経過で発症します。トランスクリプトーム解析でもヒトMASH患者と極めて高い相関を示します。
- 推奨される薬剤（MoA）: 代謝改善薬全般（GLP-1受容体作動薬、GIP/GLP-1共作動薬、THR-β作動薬など）。全身的な代謝改善を介して肝病態を良くする薬剤の評価には、このモデルが必須です。
- 注意点: 線維化形成には時間がかかります（20週〜）。コストと時間はかかりますが、Phase 2への「ゲートキーパー」として最適です。
② CDA-HFD (コリン欠乏・L-アミノ酸定義・高脂肪食)
〜線維化スクリーニングの加速装置〜
- 概要: コリン欠乏によるVLDL分泌不全を利用し、肝臓に急速に脂肪を蓄積・炎症を惹起させるモデル。
- 特徴: わずか6〜12週間で、ヒト肝硬変に近い強力な線維化微小環境を形成します。一方で、急激な病態進行に伴い体重減少やインスリン感受性の亢進（逆説的現象）が見られる場合があり、MASHの定義である「代謝異常」とは異なる背景を持ちます。
- 推奨される薬剤（MoA）: 抗線維化薬・抗炎症薬。代謝を介さず、線維化経路（TGF-βなど）や炎症カスケードを直接阻害する薬剤のスクリーニングに極めて有用です。
- 注意点: 代謝改善薬（GLP-1等）の評価には不向きです。
③ STAM™モデル
〜糖尿病起因の確実な病態進行〜
- 概要: 生後早期のストレプトゾトシン（STZ）投与によるβ細胞破壊＋高脂肪食で誘導されるモデル。
- 特徴: 脂肪肝 → 線維化 → **肝癌（HCC）**へと、短期間で確実に進行するユニークなモデルです。低用量STZによるインスリン分泌能の低下は見られますが、完全な枯渇ではなく、高脂肪食負荷と合わせて2型糖尿病（進行期）類似の病態を示します。
- 推奨される薬剤（MoA）: 発癌抑制・晩期合併症対策。線維化から発癌への進行抑制や、糖尿病合併例での評価に適しています。
- 注意点: インスリン抵抗性改善を主作用とする薬剤の場合、効果が過小評価される可能性があります。
4. モデル比較マトリクス
各モデルの特性を一覧化しました。プロジェクトのフェーズと目的に合わせて選択してください。
| 評価項目 | GAN Diet (AMLN diet) | CDA-HFD | STAM™ モデル |
|---|---|---|---|
| キャッチコピー | 代謝的同型性の王道<br>(Metabolic Isomorphism) | 線維化の加速装置<br>(Fibrosis Accelerator) | 発癌までの確実な進行<br>(Progression to HCC) |
| 誘発方法 | 高脂肪・高果糖・高コレステロール食<br>(西洋食の模倣) | コリン欠乏・アミノ酸定義・高脂肪食<br>(栄養欠乏ストレス) | 低用量STZ投与(β細胞破壊)<br>＋高脂肪食 |
| 代謝背景<br>(インスリン動態) | インスリン抵抗性・高インスリン血症<br>(ヒトMASHに酷似) | 変化なし、または逆説的な改善<br>(体重減少を伴う場合あり) | インスリン分泌低下<br>(2型糖尿病様背景) |
| 病理像<br>(線維化・炎症) | マイルド〜中等度の線維化<br>典型的な「風船様変性」が出現 | 重度の線維化が短期間で完成<br>強い炎症反応 | 脂肪肝→線維化→肝癌(HCC)へと<br>段階的に進行 |
| 臨床相関性<br>(External Validity) | 非常に高い (High)<br>代謝・遺伝子発現がヒトと一致 | 限定的 (Limited)<br>線維化の表現型のみ一致 | 特殊 (Specific)<br>糖尿病合併・発癌リスク評価に特化 |
| 推奨されるMoA<br>(作用機序) | 代謝改善薬<br>(GLP-1, THR-β, PPAR等) | 抗線維化薬・抗炎症薬<br>(TGF-β阻害, ASK1阻害等) | 発癌抑制・抗酸化<br>糖尿病合併例の評価 |
| 試験期間<br>(モデル作成期間) | 長期 (20週〜)<br>コスト：高 | 短期 (6〜12週)<br>コスト：中〜低 | 中期 (6〜10週で線維化)<br>16週〜でHCC。コスト：中 |
Point:
- 創薬の初期スクリーニングで、とにかく早く「線維化への直接作用」を見たい場合は、CDA-HFDがコストパフォーマンスに優れます。
- 臨床試験（Phase 2）直前の重要なGo/No-Go判断には、ヒトと同じ代謝メカニズムを持つGAN Dietでの検証が、臨床での成功確率を高めます。
5. 結論：メカニズム（MoA）に基づく戦略的選択を
「どのモデルが一番良いか？」という問いに絶対的な正解はありません。重要なのは、**「あなたの薬のMoA（作用機序）を証明できる舞台はどれか？」**という視点です。
- 代謝ターゲット（GLP-1, THR-β等） → GAN Diet で臨床予測性を担保する。
- 線維化ターゲット → CDA-HFD で迅速にPoCを取得する。
- 発癌リスク評価 → STAM™ で長期予後を見る。
また、どのモデルを使用する場合でも、病理医によるスコアリング（NAS）だけでなく、シリウスレッド染色によるコラーゲン定量や、ヒドロキシプロリン定量といった客観的・定量的な指標を組み合わせることが、データの信頼性を高める鍵となります。
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