肝臓抗線維化薬開発の最前線 2026：MASH治療薬の次なる覇権争い

はじめに

2024年春、Madrigal Pharmaceuticals社のTHR-β作動薬 Resmetirom（商品名：Rezdiffra） が、世界初のMASH（非アルコール性脂肪性肝炎）治療薬としてFDAから迅速承認を受けました。これにより、長らく「アンメット・メディカル・ニーズの塊」であったMASH領域はついに商業化のフェーズへと突入しました。

しかし、Resmetiromは「脂肪化と風船様変性（Ballooning）」の改善に極めて優れる一方で、既存の重度な「線維化（Fibrosis）」を劇的に退縮させる力には限界があります。そのため、2025年〜2026年におけるMASH創薬の主要な開発競争は、「いかにして肝線維化を直接的に改善するか」（Anti-fibrotic efficacy）という次世代ターゲットへと完全にシフトしています。

本記事では、2026年現在で最も注目すべき「肝臓抗線維化薬（Liver Anti-fibrotics）」のパイプライン動向と、求められる非臨床評価戦略について解説します。

1. Resmetirom承認がもたらしたパラダイムシフト

ResmetiromのPhase 3試験（MAESTRO-NASH）における主要評価項目の達成は、以下の重要な事実を業界に提示しました¹。

脂肪化の解消が線維化の「悪化」を防ぐ: MASHの根本原因である脂肪毒性を早期に改善できれば、線維化の進行は有意に抑制される。
しかし、既存の強い線維化（F3）の「退縮（Reversal）」は困難である: 承認されたとはいえ、線維化改善のエンドポイントを達成したのは投与群のわずか約25%程度であり、残り75%の患者の線維化はそのまま、あるいは悪化しています。

この結果から、今後のMASH治療は早期（F1-F2）は代謝改善薬（ResmetiromやGLP-1受容体作動薬）でコントロールし、進行期（F3-F4）に対しては強力な「抗線維化メカニズム」を持つ薬剤を併用、または単独投与するという個別化医療コンボ戦略が主流になると予想されています。

2. 2026年：注目の肝臓抗線維化メカニズム（MoA）

現在、単なる体重減少やインスリン抵抗性改善にとどまらず、線維化の解消に対して強烈な有効性を示している主要なターゲットクラスは以下の2つです。

A. FGF21 アナログ（Fibroblast Growth Factor 21）

FGF21は、肝臓や脂肪組織で代謝を調節する内分泌ホルモンです。アディポネクチンの分泌を介してインスリン感受性を改善するだけでなく、肝星細胞（HSC）の活性化を直接抑制する抗線維化作用を持ちます。

Efruxifermin (Akero Therapeutics): Fc融合FGF21アナログ。Phase 2b試験（HARMONY）において、投与群の**約41%**が1ステージ以上の線維化改善を達成し、プラセボ（20%）を圧倒しました²。現在、代償性肝硬変（F4）を対象とした試験も進行中です。
Pegozafermin (89bio): ペグ化FGF21アナログ。Phase 2b（ENLIVEN）で、F2-F3患者の**最大27%**で線維化改善とMASH解消の「両方」を達成しました³。

👉 期待と課題: 線維化に対する直接的な効果は非常に強力ですが、注射剤である点と、血圧上昇や消化器系への忍容性が今後の普及の鍵となります。

B. GLP-1 / GCB / GIP 多重作動薬

Semaglutide や Tirzepatide といった体重減少薬はMASHパソロジーを改善しますが、線維化の「退縮」には時間を要します。そこで、グルカゴン（GCG）受容体も同時に刺激することで、肝臓内の脂肪代謝を強制的に亢進させ、線維化を解除する「多重作動薬」が台頭しています。

Survodutide (Boehringer Ingelheim): GLP-1 / GCGの二重作動薬。Phase 2試験において、全用量群の最大52%（プラセボは26%）で線維化の改善が認められるという、インクレチンクラスとしては異例の強力な抗線維化作用を示し、業界を驚かせました⁴。現在Phase 3が進行中です。

3. 非臨床における評価の壁：抗線維化作用をどう証明するか？

これら次世代パイプラインに共通するのは、「既存の線維化を溶かす（退縮させる）」能力が求められている点です。後発の製薬企業やバイオテクがこの市場に参入するためには、前臨床（動物モデル）の段階で、自社の化合物が既存薬（Resmetirom等）を上回る「抗線維化力」を持つことを証明しなければなりません。

そのためには、以下のような評価戦略が不可欠です：

正しい動物モデルの選択: 単なる体重減少薬（代謝改善薬）であれば GAN DIOモデルが適していますが、直接的な線維化退縮作用を迅速にスクリーニングするには CDA-HFDモデルのような線維化加速モデルでのProof of Concept (PoC)取得も検討されます。
高感度な定量評価: 病理医による目視スコア（NAS等）に加えて、客観的なコラーゲン減少を証明する シリウスレッド染色の画像解析（% Area） や、生化学的な ヒドロキシプロリン定量法 による絶対量の提示が、Phase 2に進むための必須パッケージとなりつつあります。

4. 結論：MASH治療の「次のフロンティア」へ向けて

Resmetiromの承認はMASH市場の「ゴール」ではなく「スタートライン」に過ぎません。2026年以降、開発の焦点は**「F3/F4の進行性線維化を安全かつ強力にリバース（退縮）できる薬剤」**へとシフトしています。

この激しいパイプライン競争を勝ち抜くためには、初期の前臨床段階において、自社化合物の抗線維化メカニズム（MoA）を最も適切に証明できる「モデル選定」と「定量評価系」の構築が極めて重要です。

参考文献・臨床試験情報

1. Harrison SA, et al. A Phase 3, Randomized, Controlled Trial of Resmetirom in NASH with Liver Fibrosis. N Engl J Med. 2024;390(6):497-509. PubMed 2. Harrison SA, et al. Efruxifermin in non-alcoholic steatohepatitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 2a trial. Nat Med. 2021;27(7):1262-1271. PubMed 3. Loomba R, et al. Pegozafermin in Nonalcoholic Steatohepatitis: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 2b Trial. N Engl J Med. 2023;389(11):998-1008. PubMed 4. Boehringer Ingelheim Press Release. "Survodutide Phase II trial shows 83% of adults treated for MASH achieved statistically significant improvement." (2024)