【徹底比較】強皮症(SSc)モデル選びの決定版：ブレオマイシン vs HOCl vs Tskマウスの失敗しない使い分け

リード文： なぜ、多くの全身性強皮症（SSc）治療薬候補が、前臨床では効いたのに臨床試験で失敗してしまうのでしょうか？その最大の原因は、「トランスレーショナル・ギャップ」――つまり、開発薬の作用機序（MoA）と、動物モデルの病態メカニズムの不一致にあります。「抗炎症薬なのに、自然治癒するブレオマイシンモデルで評価してしまった」「肺線維症薬なのに、肺気腫モデルを使ってしまった」。こうしたミスジャッジは、有望な化合物を死蔵させるだけでなく、巨額の開発コストをドブに捨てることになります。

本記事では、SSc研究の3大モデル（ブレオマイシン、HOCl、Tskマウス）を徹底比較し、あなたの創薬ターゲットに最適なモデルを選ぶための戦略的ガイドを提供します。

この記事でわかること（Key Takeaways）

【比較表】3モデルの「誘導・病態・適性」一括チェック

【警告】肺線維症（SSc-ILD）評価に使ってはいけないモデル

【決定版】ターゲット別（抗線維化/免疫/酸化）選定フローチャート

1. ブレオマイシン（BLM）誘導モデル：「直接的抗線維化」のゴールドスタンダード

もしあなたの薬が、炎症を介さず「線維芽細胞に直接作用してコラーゲン産生を止める」タイプなら、このモデルが第一選択です。

1-1. 誘導メカニズム：破壊と修復のサイクル

BLMはDNA鎖を切断し、ROS（活性酸素）による組織傷害を引き起こします。これに対する過剰な修復反応として線維化が進行します。

ここがポイント: 炎症期（Early）と線維化期（Late）がはっきり分かれるため、「予防投与（炎症抑制）」と「治療投与（線維化抑制）」の区別がつきやすいのが特徴です。

1-2. 投与経路で変わる「別の顔」

投与経路	誘導される病態	メリットと注意点
皮内注射	局所皮膚線維化	✅ 手技が簡単。<br>❌ 全身反応なし。
気管内投与	急性肺線維症	✅ 早い。<br>⚠️ 自然治癒するため、長期評価には不適。
ポンプ持続	全身性SSc様	✅ ヒトSSc-ILDに近い（胸膜直下病変）。<br>⚠️ 手技が難しい。

[!TIP] 最新トレンド: 経口咽頭吸引（OA）と皮下ポンプを組み合わせた**「改良型全身モデル」**が、Nintedanib感受性が高く注目されています。

2. 次亜塩素酸（HOCl）誘導モデル：「免疫・血管」へのアプローチ

ブレオマイシンモデルにはない「自己抗体」や「血管障害」をターゲットにするなら、このモデルが必要です。

2-1. 酸化ストレスが「自己」を「異物」に変える

好中球由来のROSであるHOCl（次亜塩素酸）がタンパク質を酸化修飾し、新たな「ネオエピトープ」を生成。これが免疫系を刺激して、SSc特異的な自己免疫反応を引き起こします。

最大の特徴: ヒトびまん性SSc患者と同じ**「抗Scl-70抗体（トポイソメラーゼI抗体）」**が陽性になります。

2-2. 肺線維症評価には「待った」！

[!WARNING] 肺線維症の評価には注意が必要です 文献によっては「肺線維化あり」とされますが、再現性が低く「なし」とする報告も増えています。HOClの安定性やマウスのコンディションに左右されやすいため、肺をメインに見たい場合は予備試験が必須です。

3. Tight Skin (Tsk) マウス：「肺気腫」パラドックス

「手間いらずの自然発症モデル」として人気ですが、致命的な落とし穴があります。

3-1. 遺伝子変異による「終わらない線維化」

フィブリリン遺伝子（Fbn1）の変異により、TGF-βが常に活性化状態になります。外部刺激なしで皮膚が硬くなり続けるため、長期投与試験には最適です。

3-2. 衝撃の事実：肺は「スカスカ」

[!CAUTION] 【重要】Tskマウスの肺は「線維症」ではなく「肺気腫」です！ ヒトSSc-ILD（拘束性障害・線維化）とは真逆の、肺胞壁が破壊される病態（閉塞性障害・気腫）を示します。もしこのモデルで肺線維症薬を評価すると、「薬が効いて気腫が悪化（壁が薄くなる）した」のか「効かずに線維化した」のか判別不能になります。

4. 【決定版】30秒でわかるモデル選定ガイド

4-1. 特徴比較マトリックス

特徴	ブレオマイシン (BLM)	次亜塩素酸 (HOCl)	Tight Skin (Tsk)
主病態	傷害・炎症	酸化・自己免疫	遺伝子変異
自己抗体	❌ (なし)	✅ あり (抗Scl-70)	✅ あり
皮膚病変	真皮主体	真皮主体	皮下組織主体
肺病変	✅ 線維症	⚠️ 線維症 (要確認)	❌ 肺気腫 (使用不可)
血管障害	🔺 軽度	✅ 中〜高度	🔺 軽度
持続性	⚠️ 自然軽快あり	進行性	✅ 慢性的・安定

4-2. 創薬ターゲット別フローチャート

あなたの薬はどこに作用しますか？

5. 結論：成功への近道は「使い分け」

「最強のモデル」は存在しません。あるのは「目的に合ったモデル」だけです。

抗線維化力を見たいなら BLM。
免疫・血管への作用を見たいなら HOCl。
慢性投与が必要なら Tsk。

この原則を守るだけで、前臨床試験の価値は劇的に向上し、臨床への橋渡し（Translation）がスムーズになります。