IBD創薬の落とし穴：DSS/TNBSモデル選択と再現性を高める2つの戦略
DSS/TNBSモデルの正しい使い分けでIBD創薬の成功率を向上。事前検証済みDSS・内視鏡評価（MEICS）の導入メリットを解説。
IBD創薬で頻発する「再現性問題」。一見シンプルに見えるDSSやTNBSモデルも、実験条件のわずかな違いが結果を大きく左右します。本記事では、モデルの科学的な使い分けと、事前検証済みDSS・内視鏡評価（MEICS）を用いて試験成功率を高める戦略を専門家の視点から解説します。
1. DSS vs TNBS：ターゲットに合わせたモデル選定
薬剤の作用機序（MoA）に合致しないモデルを選択することは、有望な化合物をドロップアウトさせる最大の要因です。
1-1. DSSモデル：上皮バリアと自然免疫
DSS（デキストラン硫酸ナトリウム）モデルは、飲料水中のDSSが腸管上皮細胞を傷害し、バリア機能の破綻によって腸内細菌が流入することで炎症が惹起されます[1]。
- 主な免疫応答: 急性期はマクロファージや好中球などの自然免疫が主体。慢性期ではTh2優位な反応へのシフトが見られます。
- 推奨薬: 上皮修復薬、抗炎症薬、自然免疫調節薬。
1-2. TNBSモデル：T細胞依存的な適応免疫
TNBSはハプテン（不完全抗原）として作用し、自己タンパク質を修飾することでT細胞性免疫を誘導します[2]。
- 主な免疫応答: クローン病に類似した**Th1（IL-12, IFN-γ）およびTh17（IL-23, IL-17）**応答が特徴です。
- 推奨薬: IL-12/23経路（p40, p19）阻害薬、T細胞標的薬。
モデル比較クイックガイド
| 特性 | DSSモデル | TNBS/DNBSモデル |
|---|---|---|
| ヒト疾患類似性 | 潰瘍性大腸炎 (UC) | クローン病 (CD) |
| 病変の特徴 | 粘膜層に限局、びまん性 | 全層性炎症、飛び石状病変 |
| 主要サイトカイン | TNFα, IL-6, IL-1β | IL-12, IL-23, IFN-γ |
| 技術的難易度 | 低（飲水投与）※ロット差注意 | 高（注腸手技） |
| 最適な評価薬物 | 粘膜保護、広範な抗炎症 | 抗体医薬（IL-23阻害等） |
2. 最大のリスク「DSS試薬のロット差」をどう防ぐか？
DSSモデルを用いた試験で最も多い失敗原因は、**「試薬のロット間差（Lot-to-Lot Variability）」**です。
なぜロット差が起きるのか？
DSSの炎症誘導能は、分子量（36-50 kDaが最適）と硫酸化度に依存します[1]。しかし、DSSは合成ポリマーであるため、同じメーカーの同じ型番であっても、製造ロットごとにこれらの特性が微妙に異なります。その結果、「前の試験では2%濃度で重症化したのに、今回のロットでは3%でも炎症が起きない」といった事態が発生し、試験データの連続性が失われます。
解決策：事前検証済みDSS（Pre-validated DSS）
再現性を担保するための推奨アプローチとして、以下のプロトコルが有効です。
- バルク確保: 性能確認済みの特定ロットをキログラム単位で確保する。
- 用量設定試験: 本試験前に必ず予備試験を行い、最適な濃度（例：2.5%でDay 8に体重減少20%）を決定する。
これにより、いつ試験を行っても「期待通りの重症度」が再現され、薬効評価のノイズを最小限に抑えることが可能です。
3. 評価系の革新：内視鏡（MEICS）による可視化
従来の「解剖して長さを測る」だけの評価では、薬剤による**粘膜治癒（Mucosal Healing）**のプロセスを見逃す可能性があります。小動物用内視鏡の導入は、データの質を飛躍的に向上させます。
MEICSスコアによる定量評価
内視鏡画像は、国際的なスコアリングシステムであるMEICS (Murine Endoscopic Index of Colitis Severity) を用いて数値化します[2]。
- 血管像の消失 (Vascularity): 炎症による血管網の見えにくさを評価。
- 顆粒状変化 (Granularity): 粘膜表面のザラつきや浮腫を評価。
- フィブリン (Fibrin): 潰瘍表面の白い付着物を評価。
- 便性状 (Stool): 下痢や血便の状態を評価。
内視鏡のメリット
- 経時観察: 同一個体をDay 0, 7, 14と追跡できるため、個体差の影響を受けずに「治癒のスピード」を測定できます。
- トランスレーショナリティ: ヒト臨床試験のエンドポイント（内視鏡的寛解）と同じ指標で評価できるため、臨床予測性が高まります。
まとめ
IBD創薬の研究開発において、コストと時間を無駄にしないためには、「検証済み試薬の使用」と「高度な評価系（内視鏡）」の組み合わせが不可欠です。不確実なモデル系に依存するのではなく、戦略的な試験デザインで、候補化合物のポテンシャルを最大限に引き出しましょう。
よくある質問（FAQ）
Q: DSSモデルで炎症がピークに達するのはいつですか？ A: 通常、DSS投与開始からDay 7〜10で体重減少・DAIスコアがピークに達します。
Q: TNBSモデルの評価タイミングは？ A: 注腸後Day 3〜7で急性炎症を評価します。慢性モデルでは反復投与を行います。
Q: 内視鏡評価（MEICS）の所要時間は？ A: 1匹あたり約5〜10分で非侵襲的に評価可能です。
Q: 線維化の評価も可能ですか？ A: はい可能です。慢性期モデルにおいてシリウスレッド染色などを用います。
参考文献