【必見】HFpEF心線維化モデル徹底比較：TAC・AngII・ISO・Multi‑hitの選び方

リード文： 「MIモデルで効いたのに、HFpEF臨床試験で失敗した」――このフラストレーション、研究者の皆さんも経験しているはずです。HFpEFは左室駆出率が保たれたまま拡張障害が核心であり、その根底にあるのが心筋線維化です。本稿では、心線維化を標的とした最適なHFpEFモデル選択と、E/e'エコーとAzan染色による機能‑構造相関評価法を、Cardio‑Renal研究者向けに徹底解説します。

この記事でわかること（Key Takeaways）

【脱却】MIモデルからHFpEFモデルへ移行すべき科学的理由

【選定】TAC、AngII、ISO、Multi-hitモデルの使い分けフローチャート

【評価】E/e'（拡張能）とAzan染色（線維化）の相関解析で薬効を証明する方法

1. なぜHFpEFでは「線維化」がターゲットなのか

1-1. MIモデルとの決定的な違い

項目	MI（心筋梗塞）モデル	HFpEFモデル
主病態	心筋壊死 → ポンプ失調（収縮不全）	拡張障害 + 間質線維化
EF	❌ 低下（HFrEF）	✅ 保持
線維化	修復性線維化（Replacement）	反応性間質線維化
標的薬	β遮断薬、ACE阻害薬など確立	アンメット・ニーズ

HFpEFで見られる線維化は、壊死した心筋を瘢痕が置換するMI型とは異なり、生きた心筋細胞の間にコラーゲンが蓄積する反応性間質線維化です。これが左室のスティフネス（硬さ）を増大させ、拡張末期圧の上昇（肺うっ血）につながります。

1-2. 炎症-線維化軸：全身性疾患としてのHFpEF

PaulusとTschöpeが提唱したパラダイムによれば、HFpEFは単なる心臓病ではありません。

1-3. Cardio-Renal連関：腎由来の「毒」

[!IMPORTANT] インドキシル硫酸（IS）の心毒性 CKD患者で蓄積する尿毒素ISは、心臓線維芽細胞のAhR（芳香族炭化水素受容体）を活性化し、TGF-βシグナルを増強して心線維化を直接促進します。腎臓を治すことで心臓を治す——これがCardio-Renal創薬の本質です。

2. 「MIモデルからの脱却」：HFpEFモデルの戦略的選択

2-1. TAC（大動脈弓縮窄）モデル：メカニカルストレスの王道

大動脈に狭窄を作り、左室に圧負荷をかけるモデル。大動脈弁狭窄症や重症高血圧を模倣します。

線維化のフェーズと創薬ウィンドウ:

時期	術後	病態	創薬適性
代償期	1-2週	求心性肥大、EF保持	△ 早すぎる
移行期	4-8週	間質線維化進行、拡張障害	✅ 最適
非代償期	8週〜	拡大、EF低下（HFrEF化）	❌ 遅すぎる

[!TIP] ニードルゲージが生死を分ける

27G（0.41mm）: 高度狭窄 → 死亡率50%超、急性心不全に。HFpEF研究には不適。

25G（0.51mm）: マイルド狭窄 → 死亡率<5%で長期観察可能。HFpEFには25G推奨。

2-2. AngII持続投与モデル：炎症・RAAS系の検証

浸透圧ポンプでAngiotensin IIを持続皮下投与。高血圧に加え、血管周囲優位の線維化と炎症を誘導します。

特徴: タマネギ状の血管周囲線維化 → 間質へ波及
強み: 腎障害も同時に誘導され、Cardio-Renal連関の検証に最適
Subpressor dose: 血圧を上げない低用量でも、直接的な線維化シグナルを評価可能

2-3. ISO（イソプロテレノール）投与モデル：短期スクリーニング

交感神経過緊張を模倣。高用量では心筋壊死を伴う修復性線維化となるため、HFpEFの臨床像とはやや乖離があります。ただし、1-2週間で確実に線維化を作成できるため、初期スクリーニングには有用です。

2-4. Multi-hit（L-NAME + HFD）モデル：現代のゴールドスタンダード

[!NOTE] 2024年のガイドラインが推奨する「最もヒトに近いHFpEFモデル」

L-NAME（NOS阻害）による高血圧・内皮障害
HFD（高脂肪食）による肥満・代謝異常

この2つを組み合わせることで、「EF保持 + 運動耐容能低下 + 肺うっ血 + 線維化」というHFpEFの全表現型を忠実に再現します。代謝性HFpEF（肥満・糖尿病合併）の創薬には、このモデルが現在最強です。

3. 【決定版】30秒でわかるモデル選定ガイド

3-1. 特徴比較マトリックス

特徴	TAC (25G)	AngII Infusion	ISO	L-NAME + HFD
主なドライバー	圧負荷	RAAS・炎症	交感神経毒性	代謝＋内皮障害
線維化	間質・血管周囲	血管周囲優位	修復性＋間質	びまん性間質
LVEF	✅ 保持 (8週まで)	✅ 保持	⚠️ 軽度低下あり	✅ 保持
高血圧	なし（局所負荷）	✅ あり	❌ なし	✅ あり
腎障害	軽度	✅ 中〜高度	軽度	中等度
推奨用途	抗肥大・力学応答	Cardio-Renal	短期スクリーニング	代謝性HFpEF

3-2. 創薬ターゲット別フローチャート

あなたの薬はどこに作用しますか？

4. 評価の真髄：E/e' × Azan染色の相関解析

「線維化が減った」だけでは論文にならない。それが機能改善に結びついたことを証明する必要があります。

4-1. E/e'：拡張能のゴールドスタンダード

指標	意味	HFpEFでの変化
E波	拡張早期の血流速度	上昇（左房圧↑）
e'波	僧帽弁輪の弛緩速度	低下（硬い心筋）
E/e'	左室充満圧の代替指標	>15 で拡張障害

マウス心エコーのコツ:

プローブ: 30-40MHz高周波（Vevo 3100等）
心拍数: 450-500 bpmに維持（E/A波の分離のため）
測定部位: 僧帽弁輪中隔側（Septal annulus）

4-2. Azan染色：線維化定量のベストプラクティス

[!TIP] なぜMasson's TrichromeよりAzan染色か？ Azan染色はコラーゲンを鮮やかな濃青色に染め、心筋とのコントラストが極めて高い。HFpEF特有の微細な網目状線維化の検出に優れ、自動画像解析の精度が格段に向上します。

定量プロトコル (CVF: Collagen Volume Fraction):

切片厚: 4-5 µm（厚すぎると過大評価）
ImageJ/QuPathで青色成分を閾値抽出
CVF (%) = 青色面積 / 総組織面積 × 100
血管周囲（Perivascular）と間質（Interstitial）を分けて算出

4-3. 「構造-機能相関」こそが薬効証明の決め手

理想的なデータストーリー:

「被験薬群では、Vehicle群に比べてAzan染色によるCVFが有意に低下しており（構造改善）、かつ、その変化と相関するようにE/e'の低下（機能改善）が認められた。」

このように、線維化の減少が拡張能の改善に直結していることを示すことで、単なる組織学的変化ではなく、臨床的に意味のある薬効を証明できます。

5. 結論：Cardio-Renal研究者の勝ち筋

HFpEF創薬の成功は、以下の3点に集約されます。

MIモデルからの脱却: HFpEFの本質は「拡張障害＋線維化」。TAC 25G、AngII、Multi-hitを目的に応じて使い分ける。
E/e' × Azan染色: 機能（拡張能）と構造（線維化）の相関を実証し、薬効の臨床的意義を証明する。
Cardio-Renal視点: 腎由来因子（インドキシル硫酸）やGalectin-3など、心臓局所を超えた全身性の介入戦略を構築する。