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記事
2025-11-24

NF-κB阻害は諸刃の剣：慢性炎症を止めて線維化を促進させないための戦略

NF-κBは炎症の中心だが、阻害すると感染防御が破綻する。この「両刃の剣」をどう克服するか？選択的IKK阻害や組織特異的アプローチなど、次世代の創薬戦略を解説します。

NF-κBシグナル経路：炎症の「マスター・スイッチ」

NF-κBを阻害すれば万事解決——そう単純ではない理由とは何か？

NF-κBは感染防御や免疫応答に不可欠です。無差別に抑制すれば日和見感染リスクが跳ね上がります。しかし、慢性的に活性化したNF-κBは線維化のドライバーでもある。本記事では、この「諸刃の剣」を創薬的にどう扱うか、選択的IKK阻害や組織特異的アプローチの最新動向を解説します。

1. NF-κBファミリーと二量体形成

NF-κBは、5つのサブユニット（RelA/p65、RelB、c-Rel、p50、p52）から構成される転写因子ファミリーです。 これらは二量体を形成し、DNA上のκBサイトと呼ばれる配列に結合して遺伝子発現を制御します。

主要な二量体

  • p65/p50：古典的経路で最も一般的な組み合わせ。強力な転写活性化能を持つ。
  • p52/RelB：非古典的経路の主要産物。リンパ組織の発生やB細胞の成熟に関与。
  • p50/p50：転写抑制型。炎症の収束に寄与。

2. 古典的経路（Canonical Pathway）：迅速な炎症応答

刺激と受容体

古典的経路は、以下のような刺激により活性化されます：

  • 炎症性サイトカイン：TNF-α（TNFR経由）、IL-1β（IL-1R経由）
  • 微生物由来分子：LPS（TLR4経由）、細菌DNA（TLR9経由）
  • ストレス：酸化ストレス、DNA損傷

活性化メカニズム

  1. IKK複合体の活性化

    • 受容体シグナルが、IKK（IκB kinase）複合体を活性化。
    • IKK複合体は、IKKα、IKKβ（主要触媒サブユニット）、NEMO（制御サブユニット）から構成。
    • E3ユビキチンリガーゼ（cIAP1/2）がRIP1にK63ユビキチン鎖を付加し、IKK動員の足場を形成。

  2. IκBのリン酸化と分解

    • 活性化されたIKKβが、抑制タンパク質IκBαのSer32/36をリン酸化。
    • リン酸化されたIκBαは、E3ユビキチンリガーゼβ-TrCPに認識され、ユビキチン化。
    • 26Sプロテアソームで分解される。

  3. NF-κBの核移行と遺伝子発現

    • IκBαの分解により、細胞質に留まっていたp65/p50二量体が解放。
    • 核内へ移行し、標的遺伝子のプロモーター領域のκBサイトに結合。
    • 炎症性サイトカイン（TNF-α、IL-1β、IL-6）、接着分子（ICAM-1、VCAM-1）、ケモカイン（MCP-1、IL-8）などを誘導。

3. 非古典的経路（Non-canonical Pathway）：リンパ組織の発生と適応免疫

刺激と受容体

非古典的経路は、より限定的な刺激で活性化されます：

  • TNFスーパーファミリー受容体：BAFFR（B細胞の生存）、CD40（B細胞活性化）、LTβR、RANK（破骨細胞分化）

活性化メカニズム

  1. NIKの安定化

    • 通常、NIK（NF-κB-inducing kinase）は、TRAF2/TRAF3/cIAP複合体により持続的に分解されている。
    • 受容体活性化により、TRAF3が分解され、NIKが蓄積。

  2. IKKαの活性化

    • 蓄積したNIKが、IKKαホモ二量体をリン酸化・活性化。
    • 非古典的経路では、NEMOは不要。

  3. p100の切断とp52の生成

    • 活性化されたIKKαが、**p100（NF-κB2前駆体）**のC末端をリン酸化。
    • リン酸化されたp100は、プロテアソームで部分分解され、成熟型p52へ変換。

  4. p52/RelB二量体の核移行

    • p52/RelB二量体が核内へ移行し、リンパ組織発生や免疫応答に関わる遺伝子を誘導。

4. ネガティブフィードバック：NF-κBシグナルの自己制限

IκBαの再合成

  • NF-κBは、自身の抑制因子であるIκBα遺伝子の転写も誘導します（ネガティブフィードバック）。
  • 新たに合成されたIκBαは、核内のNF-κBに結合し、細胞質へ引き戻すことでシグナルを終結させます。

脱ユビキチン化酵素（DUBs）

  • A20、CYLD：上流シグナル分子（RIP1、TRAFなど）からユビキチン鎖を除去し、IKK活性化を抑制。
  • USP11、USP15：IκBαから直接ユビキチンを除去し、分解を阻止。

5. 治療標的としてのNF-κB経路

NF-κB阻害の戦略

  • IKKβ阻害剤：IKK複合体の活性を直接阻害（例：BMS-345541）。
  • プロテアソーム阻害剤：IκBαの分解を阻止（例：ボルテゾミブ、がん治療で承認済み）。
  • ステロイド（グルココルチコイド）：NF-κB活性を間接的に抑制。抗炎症薬の標準。
  • 生物学的製剤：上流のサイトカイン（TNF-α、IL-1β）を中和する抗体医薬（例：インフリキシマブ、エタネルセプト）。

課題

NF-κBは、免疫応答や細胞生存にも必須であるため、全身的な阻害は重篤な副作用（易感染性、免疫不全、肝毒性）のリスクがあります。疾患特異的、あるいは組織特異的な阻害戦略が求められています。

結語

NF-κBシグナル経路は、炎症の「オン・オフ」を制御する中心的なメカニズムです。 急性炎症では防御的に働きますが、慢性的に活性化されると、組織破壊や線維化を引き起こします。TGF-β、Wnt、YAP/TAZといった他の経路と相互作用しながら、炎症から線維化への移行を駆動します。 信頼性の高い炎症・線維化モデルを用いることで、NF-κB経路を標的とした治療薬の薬効を、分子レベルから個体レベルまで適正に評価することが可能となります。

参考文献

  1. Hayden MS, Ghosh S. Shared principles in NF-kappaB signaling. Cell. 2008;132(3):344-362.
  2. Liu T, et al. NF-κB signaling in inflammation. Signal Transduct Target Ther. 2017;2:17023.
  3. Sun SC. The non-canonical NF-κB pathway in immunity and inflammation. Nat Rev Immunol. 2017;17(9):545-558.