マクロファージの極性化（M1/M2）：線維化の「アクセル」と「ブレーキ」

はじめに：マクロファージの二面性

マクロファージは、単に病原体を食べるだけの細胞ではありません。 周囲の環境に応じて自身の性質を劇的に変化させる「可塑性（Plasticity）」を持ち、組織の破壊（炎症）から修復（線維化）、そして治癒（線維化の消退）まで、病態のあらゆるフェーズを指揮する司令塔です。 線維化研究において、マクロファージの極性化（Polarization）、特にM1型とM2型のバランスを理解することは極めて重要です。

1. M1マクロファージ：炎症の始動者（Pro-inflammatory）

活性化因子

• LPS（リポ多糖）：細菌由来成分
• IFN-γ（インターフェロンガンマ）：Th1細胞由来サイトカイン

主な役割

組織損傷の直後に現れ、炎症反応を惹起します。

• 炎症性サイトカインの放出：TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12を大量に産生し、好中球や単球を呼び寄せます。
• 殺菌作用：活性酸素種（ROS）やNO（一酸化窒素）を産生し、病原体を排除します。
• ECM分解：MMP（マトリックスメタロプロテアーゼ）を産生し、初期の組織リモデリングに関わります。

線維化との関係

M1型は通常、線維化を促進しませんが、慢性的なM1活性化は持続的な組織損傷を引き起こし、結果として線維化のトリガーとなります。

2. M2マクロファージ：修復と線維化の推進者（Pro-fibrotic）

活性化因子

• IL-4、IL-13：Th2細胞由来サイトカイン

主な役割

炎症が収束に向かうと、マクロファージはM2型へと変化し、組織修復を促します。

• 抗炎症作用：IL-10やTGF-βを産生し、炎症を鎮静化させます。
• 組織修復：PDGF（血小板由来増殖因子）やIGF-1（インスリン様増殖因子）を分泌し、細胞増殖を促します。
• 線維化の促進：これが最大のポイントです。M2マクロファージはTGF-βの主要な供給源であり、線維芽細胞を筋線維芽細胞へと分化させ、コラーゲン産生を強力に誘導します。

M2のサブタイプ

M2マクロファージはさらに細分化されます。

• M2a（創傷治癒型）：IL-4/IL-13で誘導。高レベルのTGF-β、PDGFを産生し、線維化を最も強力に推進します。
• M2b（制御型）：免疫複合体で誘導。炎症抑制とTh2応答の促進に関与。
• M2c（不活性化/修復型）：IL-10/グルココルチコイドで誘導。死細胞の貪食（Efferocytosis）やMMP-9産生による組織リモデリングに関与。

3. 線維化における「M1からM2へのスイッチ」

正常な治癒プロセス

1. 傷害直後（M1優位）：炎症により病原体や壊死組織を除去。
2. 修復期（M2優位）：M1からM2へシフトし、組織を修復・再生。
3. 治癒完了：修復が完了するとM2は消失し、組織は元通りに。

病的な線維化プロセス

線維化疾患では、このスイッチ機構が破綻しています。

• M2の過剰・持続活性化：慢性的な損傷やTh2サイトカインの過剰により、M2マクロファージが居座り続けます。
• 終わらない修復：M2が過剰なTGF-βを出し続けるため、線維芽細胞が暴走し、必要以上のコラーゲンを堆積させ、臓器を硬くしてしまいます。

4. 線維化の「消退（Resolution）」とマクロファージ

興味深いことに、線維化を治す（消退させる）のもマクロファージの役割です。 線維化の回復期には、Ly6C-low（修復型）マクロファージが出現し、MMPを分泌して過剰なコラーゲンを分解することが知られています。 つまり、マクロファージは「線維化を作る細胞」であると同時に、「線維化を溶かす細胞」でもあるのです。

5. 治療標的としてのマクロファージ

戦略

1. M2極性化の阻害：IL-4/IL-13シグナル（JAK/STAT6経路）を阻害し、過剰なM2化を抑える。
2. M1への再プログラム：腫瘍免疫と同様に、M2をM1寄りに戻すことで線維化を抑制する試み。
3. 特定のサブセット除去：線維化特異的なマクロファージ（例：SatM）のみを標的除去する。

結語

マクロファージの極性化制御は、線維化治療の「本丸」の一つです。 単にマクロファージを減らすのではなく、「悪いM2（線維化促進）」を抑え、「良いM2（修復・消退）」を活かすような、精密な制御が求められています。 当社の線維化モデルでは、フローサイトメトリーや免疫染色を用いて、組織内のM1/M2バランスを定量的に評価することが可能です。

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参考文献

1. Wynn TA, Vannella KM. Macrophages in tissue repair, regeneration, and fibrosis. Immunity. 2016;44(3):450-462.
2. Murray PJ, et al. Macrophage activation and polarization: nomenclature and experimental guidelines. Immunity. 2014;41(1):14-20.
3. Sica A, et al. Macrophage polarization in pathology. Cell Mol Life Sci. 2015;72(21):4111-4126.