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2025-11-24

抗線維化薬の現状と未来：ピルフェニドン、ニンテダニブから新規候補まで

特発性肺線維症（IPF）治療薬として承認されたピルフェニドンとニンテダニブの作用機序、そして現在臨床試験（Phase 2/3）が進むMASHや腎線維化に対する新規抗線維化薬候補について、最新の開発動向を解説します。

抗線維化薬の現状と未来：承認薬から臨床試験まで

はじめに：線維化治療薬の黎明期

線維化は、かつて「不可逆的」とされ、有効な治療法がほとんど存在しませんでした。 しかし2014年、**ピルフェニドン（Pirfenidone）とニンテダニブ（Nintedanib）**が特発性肺線維症（IPF）治療薬として承認されたことで、状況は一変しました。 これらは肺機能の低下を遅らせる初の抗線維化薬となり、「線維化は治療できる」という新たな時代の幕開けとなりました。 本記事では、現在承認されている抗線維化薬の作用機序と、Phase 2/3臨床試験中の有望な候補化合物について、最新の知見をまとめます。

1. 承認済み抗線維化薬

ピルフェニドン（Pirfenidone）：多面的作用を持つ「原点」

承認適応症

  • 特発性肺線維症（IPF）（2014年FDA承認）
  • IPF患者のFVC（努力性肺活量）低下速度を約50%遅延

作用機序

ピルフェニドンの正確な作用機序は完全には解明されていませんが、以下の多面的な作用が報告されています（American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology）：

  1. 抗線維化作用

    • TGF-β1の抑制: TGF-β1のmRNA発現および蛋白産生を低下させ、Smad3シグナルを抑制。
    • 線維芽細胞の増殖抑制: 筋線維芽細胞への分化を阻害し、コラーゲン合成を減少。
    • mTOR/p70S6K経路の阻害: コラーゲンI産生を抑制。

  2. 抗炎症作用

    • TNF-α、IL-1βなどの炎症性サイトカインの産生を抑制。
    • インフラマゾーム経路も標的。

  3. 抗酸化作用

    • 活性酸素種（ROS）を中和し、酸化ストレスを軽減。

臨床成績

  • CAPACITY試験、ASCEND試験: IPF患者においてFVC低下を有意に抑制。
  • 副作用: 消化器症状（悪心、食欲不振）、光線過敏症。

ニンテダニブ（Nintedanib）：マルチキナーゼ阻害剤

承認適応症

  • 特発性肺線維症（IPF）（2014年FDA承認）
  • 進行性線維化を伴う慢性間質性肺疾患（fILD）（2020年承認）
  • 全身性強皮症に伴う間質性肺疾患（SSc-ILD）

作用機序

ニンテダニブは、複数の受容体型チロシンキナーゼ（RTK）を同時に阻害するトリプル・アンジオキナーゼ阻害剤です：

  • PDGFR（α/β）: 線維芽細胞の増殖・遊走を抑制。
  • FGFR（1/2/3）: 線維芽細胞の活性化と血管新生を抑制。
  • VEGFR（1/2/3）: 血管新生と血管透過性を抑制。
  • Src、Lckなどの非受容体型キナーゼも阻害。

これらの経路をブロックすることで、線維芽細胞の活性化、ECM沈着、血管新生を包括的に抑制します。

臨床成績

  • INPULSIS-1/2試験: IPF患者のFVC年間低下率を約50%抑制（プラセボと比較）。
  • SENSCIS試験: SSc-ILD患者でも肺機能低下を遅延。
  • 副作用: 下痢が最も頻度の高い有害事象。

レスメチロム（Resmetirom）：初のMASH治療薬（2024年承認）

承認適応症

  • MASH（Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis、代謝機能障害関連脂肪性肝炎）（2024年FDA承認）

作用機序

  • 甲状腺ホルモン受容体β（THR-β）選択的アゴニスト。
  • 肝臓における脂質代謝を改善し、炎症と線維化を軽減。

意義

肝線維化に対する初の承認薬であり、MASH治療の新時代を切り開きました。

2. Phase 2/3臨床試験中の有望な候補化合物

特発性肺線維症（IPF）

PDE4阻害剤

  • ネラドミラスト（Nerandomilast、Boehringer Ingelheim）
    • Phase 3試験でエンドポイント達成（2024年）。
    • cAMP分解を抑制し、抗炎症・抗線維化作用を発揮。

LPA（リゾホスファチジン酸）拮抗薬

  • LPAは線維芽細胞の遊走・増殖を促進する脂質メディエーター。
  • LPA受容体拮抗薬がPhase 2試験でFVC低下抑制を示唆。

インテグリンαvβ6/αvβ1二重阻害剤

  • インテグリンは、潜在型TGF-βを活性化する機構的受容体。
  • αvβ6/αvβ1を同時に阻害することで、TGF-β活性化を根本から抑制。
  • Phase 2試験で有望な結果。

プロスタサイクリンアゴニスト：トレプロスチニル

  • 血管拡張と抗血小板作用に加え、抗線維化作用も示唆。
  • 吸入製剤がIPFで試験中。

肝線維化

SGLT2阻害剤（エンパグリフロジン）、GLP-1受容体作動薬（リラグルチド）

  • 糖尿病治療薬として承認済みだが、肝線維化への効果も検証中（Phase 3）。

オベチコール酸

  • ファルネソイドX受容体（FXR）アゴニスト。
  • 肝線維化改善効果が期待されるが、副作用（掻痒感）が課題。

3. 抗線維化薬開発の課題と展望

高い失敗率

  • Phase 2からPhase 3への移行成功率は約17%（失敗率83%）。
  • 線維化は多臓器にまたがる複雑な病態であり、単一標的では効果が限定的。

バイオマーカーの欠如

  • FVCや組織生検以外の、早期介入効果を評価できるバイオマーカーが不足。
  • 血清マーカー（KL-6、SP-D、ヒアルロン酸など）は補助的だが、治療効果判定には限界。

パン線維化（Pan-fibrotic）アプローチ

  • 臓器横断的に共通する線維化メカニズム（TGF-β、Wnt、YAP/TAZ、NF-κBなど）を標的とする戦略。
  • 複数経路の同時阻害や、組み合わせ治療が注目されている。

組織特異的デリバリー

  • 全身投与による副作用を回避するため、ナノ粒子や抗体医薬を用いた臓器特異的デリバリーが開発されている。

結語

ピルフェニドンとニンテダニブの成功は、線維化が「治療可能な疾患」であることを証明しました。 しかし、これらは疾患の進行を遅らせるのみであり、線維化の逆行（Regression）や完全治癒には至っていません。 次世代の抗線維化薬は、より上流の標的（TGF-β活性化、メカノトランスダクション）を狙い、組み合わせ治療や臓器特異的アプローチにより、線維化の「逆行」を目指しています。

当社の提供する各種線維化モデルは、ピルフェニドン・ニンテダニブのような既存薬のメカニズム検証から、新規化合物のPhase 2移行判断まで、抗線維化薬開発のあらゆる段階を支援します。

参考文献

  1. Richeldi L, et al. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014;370(22):2071-2082.
  2. King TE Jr, et al. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014;370(22):2083-2092.
  3. Lambrecht BN, et al. The emerging role of ADAM metalloproteinases in immunity. Nat Rev Immunol. 2018;18(12):745-758.